"Ha az idősek átoltása után feloldjuk a korlátozásokat, azzal elszabadítjuk a járványt"

Ferenci Tamás biostatisztikust, a Járványmatematikai Modellező és Epidemiológiai Munkacsoport tagját, az Óbudai Egyetem docensét a közeljövő lehetséges forgatókönyveiről és a tudomány nyitott kérdéseiről faggattuk.

Magyar Narancs: Magyarországon hivatalosan is a koronavírus-járvány harmadik hullámának felfutó szakaszában vagyunk. Egy­értelműen az új vírusvariánsok elterjedése okozza a fertőzések számának ismételt emelkedését?

Ferenci Tamás: Tökéletesen perdöntő választ azért nem lehet adni a kérdésre, mert Magyarországon nincs a variánsok elterjedtségére vonatkozó szisztematikus és teljes körű monitoring, így nem lehet megmondani, hány százalékos arányban van jelen egy variáns, pláne, hogy ez hogyan változik időben. Mindazon­által kizárásos alapon elég egyértelműnek tűnik a helyzet. A külső, szezonális tényezőknek, például az időjárás változásának, ha valamerre, akkor inkább a javulás irányába kellett volna hatniuk, a korlátozó intézkedések pedig nem változtak. Az intézkedések betartásának fegyelmezettségénél felmerülhet, hogy megváltozott a helyzet: nem elképzelhetetlen, hogy az emberek belefáradtak a járványba, és kevésbé tartják be a korlátozásokat. Vannak mobilitási adataink, van önbevallásos kérdőívünk, ezek nagyjából egységesen azt mutatják, hogy volt valamekkora emelkedés a kontaktusok számában, de nem akkora, hogy az magyarázhatná a harmadik hullám beindulását. A nemzetközi tapasztalatok is azt mondatják velem, hogy meghatározó módon az új mutánsok okozzák a fertőzésszám emelkedését Magyarországon. Ha az arányát nem is, azt biztosan tudjuk a szekvenálási adatokból, hogy a brit variáns megjelent Magyarországon is – márpedig azokban az országokban, ahol megjelent, elég gyorsan ki is szorította az alapváltozatot.

MN: Mit tudunk a koronavírus Magyarországon is kimutatott brit és dél-afrikai mutánsairól?

FT: A brit variánsról van több információnk. Az angolok először azt közölték, hogy csak a fertőzőképessége nagyobb az alapváltozaténál, az általa okozott betegség nem súlyosabb. Az elmúlt hetekben azonban egyre több bizonyíték mutat arra, hogy súlyosabb lefolyású betegséget okozhat, mint a nem mutáns törzs. A ragályosságnál az vitathatatlan, hogy a fertőzés átadási valószínűsége megnő, azaz a brit mutáns egy bizonyos típusú kontaktusnál nagyobb valószínűséggel ugrik át egyik emberről a másikra, mint az alapváltozat. Újabban azt is kezdjük gondolni, hogy a fertőzőképesség hossza is megnőhet:

aki brit mutánssal fertőződik meg, hosszabb ideig képes átadni a vírust, mint az, aki a nem mutáns vírustörzzsel.

MN: Adam Kucharski járványmatematikus a Der Spiegelnek azt nyilatkozta, hogy a gyorsabb terjedés társadalmi szinten nagyobb problémát generálhat annál, mint ha az új mutáns csak súlyosabb betegséget okozna. Egyet­ért vele?

FT: Ez meglepő lehet első hallásra, de nem lehetetlen ilyen kombináció sem. Megpróbálom illusztrálni. Ha a halálozás egyszer csak kétszeresére nő változatlan fertőzőképesség mellett, akkor minden későbbi időpontban ugyanannyi fertőzöttünk, de kétszer annyi halottunk lesz, mint az alapváltozat mellett. Ha a fertőzőképesség duplázódik meg változatlan halálozási arány mellett, akkor egy fertőzési generáció – ennél a járványnál körülbelül öt nap – múlva kétszer annyi betegünk és ugyanúgy kétszer annyi halottunk lesz. Két fertőzési generáció után azonban már négyszer annyi fertőzöttünk, így négyszer annyi halottunk lesz, mint ha az alapváltozattal számolnánk, és kétszer annyi, mint az előző esetben, amikor a halálozási arány növekedett. Később még drámaibb lesz a különbség – ezért lehet adott esetben a fertőzőképesség növekedése nagyobb baj.

MN: Próbáljuk számszerűsíteni a kérdést: a kutatások mai állása szerint mennyivel fertőzőbb a koronavírus brit mutánsa?

FT: Az első közlések arról szóltak, hogy a mutáció a vírus reprodukciós számát (R értékét) körülbelül 0,5-del növeli meg, azaz egy fertőzött átlagosan 0,5-del több másik embert fertőz meg, mint a nem mutáns törzsnél. Ez nem tűnik soknak, de a kis különbségek is gyorsan felnagyítódnak. Ha az egyszerűség kedvéért azt vesszük, hogy 2-ről 3-ra emelkedik a reprodukciós szám, akkor a fertőzési lánc 1-2-4-8-ról 1-3-9-27-re módosul, vagyis három fertőzési generáció után már több mint háromszoros a különbség. Ennél a betegségnél három fertőzési generáció nagyjából két hét. Különösen érzékeny szituáció, ha az R értéke egy országban éppen egy kicsivel van 1 alatt, mondjuk 0,8 – ennek nagyjából megfelelt a januári magyar helyzet. Itt a 0,5-es növekedés a különbséget jelenti egy kihunyóban lévő járvány és egy felívelő járvány között. Ma már egyébként nem annyira azt adják meg a mutánsoknál, hogy mennyivel növelik meg a reprodukciós számot, tudományosan pontosabb azt vizsgálni, hogy hányszorosára nő az R – a brit mutánsnál például 1,4–1,5-szeresére. Ha a kiindulópontunk R=1 környékén volt, ez a szorzó tényleg nagyjából 0,5-es emelkedést jelent.

 

Fotó: Óbudai Egyetem/Durbák György

MN: Ez a növekedés a korlátozó intézkedések eddig ismert hatásfokát is megváltoztatja?

FT: Nem, az intézkedések hatásfokát nem változtatja meg. Az az intézkedés, amely mondjuk 1-gyel csökkenti a reprodukciós számot, továbbra is 1-gyel fogja csökkenteni, csak éppen a kiinduló érték lesz magasabb, így előfordulhat, hogy ugyanaz az intézkedés már nem lesz elegendő a járvány terjedésének megfékezéséhez.

MN: Nagy-Britanniát, Írországot vagy Portugáliát különösen súlyosan érintette a harmadik hullám, az adatokból az látszik, hogy a felfutó szakasz két héttől másfél hónapig terjedő időszak volt. Ezekben az országokban mivel sikerült megtörni a fertőzöttek számának meredek emelkedését?

FT: Az esetek egy részében az is közrejátszott, hogy szerencsétlen módon éppen akkor próbáltak lazítani, amikor az új variáns elkapta őket, így a korlátozó intézkedéseket úgy is szigorúbbá tehették, hogy valójában csak visszatértek az eredeti szigorhoz. De sajnos nem lehet ennyivel elütni a kérdést, a legtöbb helyen végül még nagyobb szigort kellett bevezetni, akkora volt a baj. Nincs varázslás, az alapsztori változatlan: ha a vírus a mérleg egyik serpenyőjébe pluszsúlyokat pakol a mutációkkal, azt csak úgy tudjuk ellensúlyozni, ha mi is beleteszünk valamit a másikba. Jó lenne persze ezt oltással elintézni, de ha nincs elég belőle, és idő kell még a magasabb átoltottsághoz, akkor muszáj kontaktust csökkenteni.

MN: A harmadik hullámot az is megkülönbözteti az első kettőtől, hogy elkezdődtek az oltások, több, a klinikai teszteken hatásosnak és biztonságosnak bizonyult vakcina is elérhető. Pontosan mit jelent az, hogy egy vakcina 95 vagy 60 százalékban hatásos?

FT: Ezzel kapcsolatban rengeteg a félreértés.

A 95 százalékos hatásosság nem azt jelenti, hogy száz beoltottból öt lesz koronavírusos, hanem azt, hogy az oltás 95 százalékkal csökkenti a megfertőződés valószínűségét.

Mondok konkrét számokat, úgy jobban érthető. A Pfizer harmadik fázisú nagy gyógyszerkísérletében körülbelül 21 700 ember kapott vakcinát, és ugyanennyi kapott placebót. Természetesen senki nem tudta, melyik csoportban van, és a csoportba sorolás véletlen volt, így biztosan tudhatjuk, hogy a megbetegedésekben tapasztalt különbség tényleg az oltás hatásának tulajdonítható. Az oltott csoportban 8 beteget találtak, a megbetegedés valószínűsége tehát 0,04 százalékos volt, az oltatlan csoportban 162 megbetegedés volt, ami 0,75 százalékos kockázat. Azaz mondhatjuk, hogy megbetegedés valószínűsége csökkent 95 százalékkal, mert a 0,04 öt százaléka a 0,75-nak. Azért ezt a relatív számot adjuk meg, mert ezt gondoljuk állandónak. A valóságban ugyanis nem biztos, hogy oltatlanul 0,75 százalék a megbetegedés valószínűsége; ha valahol éppen nagyon tombol a járvány, vagy ha hosszabb időintervallumot nézünk, a kockázat ennél jóval nagyobb is lehet. Ha azonban elfogadjuk a 95 százalékos hatásosság stabilitását, akkor meg tudjuk más esetben is mondani, hogy mi várható; például ha az adott szituációban oltatlanul 10 százalék lenne a megbetegedési kockázat, akkor ebben az esetben a Pfizer-vakcinával beoltottak megbetegedésének kockázata 0,5 százalékra csökken.

MN: Ha jól tudom, a klinikai tesztek során azokat vették fertőzöttnek, akiknél tünetek is jelentkeztek. Mennyire védhetnek az oltások a tünetmentes megfertőződéstől és a fertőzés továbbadásától?

FT: A klinikai vizsgálatokban valóban nem, vagy csak nagyon limitáltan tesztelték az alanyokat tünetektől függetlenül. A közölt eredményekből ezért nem lehet következtetni arra, hogy az oltások védenek-e magától a megfertőződéstől és a fertőzés tovább­adásától is, vagy csak a tünetekkel járó megbetegedés kialakulását gátolják meg. Korábbi védőoltásoknál mindkettőre láttunk példát. Ma már zajlanak a valós oltási kampányok, így nagy mintán lehet tesztelni a beoltottakat tünetmentes fertőzésre, illetve azt is lehet mérni, hogy a be nem oltottak megfertőződési valószínűsége csökken-e. Ha igen, az arra utal, hogy a vakcina a vírus terjedését is gátolja. Izraelben végeztek ilyen vizsgálatokat, és az első, nagyon előzetes eredmények rendkívül biztatóak. Más ok is van az optimizmusra, mindenekelőtt az, hogy aki végig tünetmentes, az a nem oltottak esetében kevésbé fertőz – ez feltehetően az oltottaknál is így van, még akkor is, ha esetleg lehetséges a körükben tünetmentes megfertőződés. Ebben a kérdésben azonban muszáj óvatosan fogalmazni, és csak akkor állítani bármit a terjesztésről, ha teljesen biztosak vagyunk benne, nehogy a beoltottak tévesen golyóállónak érezzék magukat, azt gondolva, hogy ki vannak vonva a terjesztésből, és a szerint kezdjenek el viselkedni.

MN: A másik fontos kérdés, hogy a megadott hatásossági számok mennyire igazak az új vírusvariánsokra, azaz mennyire védenek a vakcinák a mutánsoktól?

FT: Bombabiztos adatunk erről sincs, a klinikai kísérleteket természetesen nem értékelték vírustörzsek szerint. Megfigyeléses adataink és laborkísérletekből származó eredményeink vannak, ezek elég vegyes képet mutatnak, és nem túl nagy a bizonyító erejük. Egyes mutánsok és oltások vonatkozásában nem túl biztatóak a hírek – például az AstraZeneca nem látszik igazán hatásosnak a dél-afrikai mutáns ellen –, más kombinációknál úgy tűnik, megmarad vagy alig csökken az eredeti hatásosság.

MN: Ezt biztosan úgy tudhatjuk meg, ha új klinikai vizsgálatokat végeznek a gyógyszergyártók, amelyek során szekvenálják is a megfertőződöttek mintáit?

FT: Ez lenne a megkérdőjelezhetetlen bizonyító erejű vizsgálat, de jelen helyzetben nyilvánvalóan nem fognak új 40 ezres kísérleteket szervezni az angol variánsra, már csak azért sem, mert mire véget érne a kísérlet, lehet, hogy felbukkan három másik variáns. Szisztematikus megfigyelésekből is elég jó következtetéseket lehet levonni: nagyon leegyszerűsítve akár abból is, hogy hogyan viselkedik majd a brit járványgörbe, ha még nagyobb lesz az átoltottság, és egy pici idő is eltelik az oltások beadása után. Belátható időn belül meg fognak jelenni erről a tudományos publikációk.

MN: Sok szó esik a nyájimmunitásról is. Ennek eléréséhez az oltás csak akkor segít hozzá, ha a fertőzés továbbadását is megakadályozza?

FT: Ha egy oltás egyáltalán nem véd a fertőzés tünetmentes továbbadása ellen, csak azt akadályozza meg, hogy tüneteket produkáljak és megbetegedjek, akkor annak az oltásnak nincsen közösségi immunitási hatása. Ettől még nagyon fontos lehet az egyéni védettség szempontjából vagy az egészségügyi ellátórendszer leterheltségének mérséklésére, de indirekt hatása nincs.

Ahhoz, hogy közösségi immunitást érjünk el vakcinációval, muszáj, hogy legyen a vakcinának indirekt hatása. Az meg akkor van, ha véd a továbbterjesztés ellen is.

Mint említettem, ezt az indirekt védelmet próbálják most kimutatni a koronavírus-vakcináknál például annak a vizsgálatával, hogy az oltási kampányok előrehaladtával csökken-e a be nem oltottak megfertőződési kockázata.

MN: Beszéltünk róla, hogy a vírusvariánsok emelik a reprodukciós számot. A közösségi immunitáshoz szükséges küszöböt viszont ennek segítségével számolják ki. Az új mutánsok ezt a küszöböt is megemelik?

FT: Igen, a védettek közösségi immunitás eléréséhez szükséges aránya a vírus elemi reprodukciós számától függ. Minél ragályosabb betegségről van szó, annál több védett kell ahhoz, hogy a közösségi immunitás működjön. Ha a brit variáns 1,5-szeresére emeli a reprodukciós számot, az a közösségi immunitás eléréséhez szükséges küszöbértékét is megemeli, illetve – attól tartok, fogalmazhatunk múlt időben – megemelte.

MN: Ez tényleg küszöbként működik, vagy számíthatunk arra, hogy a fertőzésen átesettek és beoltottak számának emelkedésével javul valamit a helyzet, még akkor is, ha nincs meg a közösségi immunitás?

FT: Ez nem egy bináris dolog. Ha a küszöb például 65 százalékos (a pontos érték körül sok a bizonytalansági tényező, de közelítésként vegyük most ezt), az nem azt jelenti, hogy 64,9 százaléknál még nem történik semmi, 65,1 százaléknál pedig megmenekült az ország. Ahogy nő a védettek aránya, úgy csökken a megbetegedési kockázat, majd 65 százaléknál beáll nullára, mert létrejön a közösségi immunitás. Minden egyes védett személlyel valamivel beljebb vagyunk.

MN: Működő stratégia lehet, ha a veszélyeztetett csoportok beoltása után nyitni kezdenek az országok?

FT: Az ilyen horderejű döntéseket komoly modellszámításokkal kell megalapozni, itt inkább csak azt vetném fel, mik lehetnek a szempontok. Ennél a betegségnél egy elég jól definiált csoportból kerül ki a halálos áldozatok nagyon nagy többsége, ezért kézenfekvő stratégia lehet, hogy őket védjük meg, és ha ők meg vannak védve, akkor elengedhetjük a járványt, mert a többiek köréből nagyon kevés lesz a súlyos vagy halálos kimenetelű megbetegedés. Észszerű okfejtés, de sok a kérdőjel körülötte. Nulladik pontként megjegyezném, hogy az idősek beoltása a relatíve alacsony kontaktusszámuk miatt meglepően keveset lassít a járvány terjedési sebességén, így ha az ő átoltásuk után feloldjuk a korlátozásokat, azzal elég rendesen elszabadítjuk a járványt. Ez három okból is problémás lehet. Először is, nehéz biztosítani, hogy tényleg 100 százalékosan be legyenek oltva a kockázati csoportok tagjai. Másodszor, mint láttuk, az oltás hatásossága sem 100 százalékos, és ha egy elszabadult járványnál nagyon sok veszélyeztetett lesz egyszerre kitéve a megfertőződésnek, akkor még az oltottság melletti alacsony megbetegedési kockázat is magas abszolút számokat hozhat. Harmadszor, a nem veszélyeztetett csoportoknál is van valamekkora halálozási arány; lehet, hogy ez nagyon alacsony, de milliós esetszámmal beszorozva már elég ijesztő tud lenni. Nem beszélve arról, hogy itt nem csak a halálozás, de a kórházi ellátás is probléma lehet az egészségügyi ellátórendszer leterheltsége szempontjából, ha nagyon rövid idő alatt koncentráltan jelentkeznek a betegek.

Ez nemcsak a már most is borzalmasan elcsigázott egészségügyi dolgozók miatt probléma, hanem mert a túlterheltség kimutathatóan visszahat a halálozási arányra is.

Nagyon sok mindent kell tehát végiggondolni egy ilyen, teljes átoltottság előtti nyitási stratégiánál – miközben azt is látjuk, hogy a „fapados” kontaktuscsökkentés a korlátozó intézkedésekkel hatalmas terhet ró a társadalomra gazdasági-szociális értelemben, de egészségügyi értelemben is, gondoljunk csak az egyéb betegségek ellátásának megnehezedésére. Ezek a dolgok pedig egymással is összefüggnek, a munkanélküliség például közismerten borzasztó erős kockázati tényezője egy sor negatív egészségügyi kimenetnek.

MN: A tervezéshez jó lenne tudni, hogy meddig tart a vakcinák által biztosított – vagy akár a természetes úton kialakult – védettség.

FT: Klasszikusan két módszerrel lehet ezt vizsgálni. Az első az immunológiai vizsgálat; annak, hogy védett vagyok-e egy betegséggel szemben, vannak immunológiai markerei, az immunitás egyik típusa például könnyen vizsgálható vérmintákon végzett, ellenanyagszintet mérő szerológiai tesztekkel. A koronavírus-járványnál viszont azt látjuk, hogy nincs igazán erős összefüggés az ellenanyagszint és a védettség között – ez nem tudományos rejtély, mert az ellenanyagok az immunitásunknak csak az egyik lábát alkotják. A másik módszer, hogy valós megbetegedéseket vizsgálunk – megnézzük, hogy a megbetegedettek átestek-e korábban a fertőzésen, kaptak-e oltást, ha igen, mikor –, és ebből rekonstruáljuk a védettség időbeli alakulását. Ezt csinálják is, de értelemszerűen csak akkor derülhet ki, hogy az oltás adta védettség mennyire erős 3 hónap, 6 hónap, egy év elteltével, ha eltelik ennyi idő az oltástól számítva. Gyorsítani ezt a folyamatot nem lehet, bár nyilván informatívak lesznek az első eredmények is: ha azt látjuk, hogy 3 hónappal az oltás után sorban jönnek az újrafertőződött esetek, az nagyon rossz jel lesz; ha azt látjuk, hogy mutatóban sincs ilyen, az jó jel lesz. Sajnos még ezekre az előzetes eredményekre is várni kell, arról pedig korai beszélni, hogy adott esetben milyen időközönként kell majd ismételni a különböző oltásokat.

MN: Hosszabb távon milyen lehetséges forgatókönyveket lát a koronavírussal való „együttélésre”?

FT: A perdöntő kérdés épp az, hogy mi a védettség hossza akár a kiállt fertőzés, akár a védőoltás után. Ez két külön kérdés: arra is van példa, hogy a természetes védettség jóval robusztusabb, mint a vakcináció útján szerzett. Ha a koronavírus-fertőzés egy kanyarótípusú betegség, amely ellen a megbetegedés és a védőoltás is hosszú távú védettséget ad, akkor hosszú távon is meg tudunk szabadulni a vírustól, maximum egy plusz védőoltást nyerünk a palettára. A másik véglet, hogy sem a kiállt betegség, sem a védőoltás nem ad hosszabb távú védelmet. Ha ez történik, akkor benne van a pakliban, hogy ciklikussá válik a járvány. Ez rosszul hangzik, de vegyük figyelembe, hogy az influenzánál is együtt élünk ezzel a ciklikussággal. Továbbá majdnem minden fertőző betegségnél az első megfertőződés a legdrámaibb, ha el is tudom kapni másodszor, általában kevésbé lesz durva a betegség lefolyása. A két szélső forgatókönyv tehát a járványszerű terjedés tartós visszaszorulása és a ciklikus járvány – a kettő között végtelen számú, alapvetően a védettség hosszától függő szcenáriót lehet elképzelni.