A Magyar Narancs júniusi számában számolt be arról, hogy milyen áttörést értek el a kutatók a rákkutatásban. A cikkünkben bemutatott speciális eljárást szeptemberben Nobel-díjjal jutalmazták, amit James P. Allison és Hondzso Taszuku kapott. Alább júniusi cikkünket olvashatja.
Az orvostudomány az utóbbi évtizedekben mind hatékonyabb módszerekkel igyekszik hozzájárulni a rák gyógyításához, vagy legalábbis meggátolni a daganatos elváltozások terjedését. A kemoterápia vagy a radiológiai kezelések mellékhatásai önmagukban is kellemetlenek, sok esetben fájdalmasak, de a hatékonyságuk is korlátozott. Éppen ezért tűnik oly revelatívnak az ötlet: mi lenne, ha a szervezet saját leblokkolt immunrendszerének aktiválásával vennénk fel a küzdelmet a kóros és rosszindulatú sejtburjánzás ellen?
Egerek és emberek
A rák pont azért annyira rettegett, mert a genetikai elváltozás miatt módosuló rákos sejtek semlegesíteni tudják az immunrendszer amúgy hatékony ellencsapásait. Ebben az évben azonban több kutatócsoport is áttörést ért el az immunrendszer felébresztésében és harcba küldésében: a tudományos trükkök egerekben, illetve emberekben is működnek.
Először még az év elején a Stanford University kutatói számoltak be arról (a Science Translational Medicine szakfolyóiratban), hogy egérkísérleteik során áttörést értek el az immunterápiában. A módszer egyik úttörőjének számító Ronald Levy laboratóriumában működő kutatócsoport két gondosan kiválasztott immunstimuláns vegyület kis mennyiségét fecskendezte közvetlenül az egerekben mesterségesen kialakított daganatba, amivel sikerült felélénkíteni az oda már korábban beférkőzött, de a rákos sejtek erős önvédelmi mechanizmusa révén támadásképtelenné vált immunsejteket. A kiprovokált erős immunválasz nem csupán a közvetlenül megcélzott daganatot pusztította el, de a kísérleti organizmus bármely más pontján található azonos típusú kóros sejtburjánzást (például az áttéteket) is, sőt meggátolta, hogy később ugyanez a daganattípus ismét felüsse a fejét, vagy ha ez nem is sikerült, legalább lefékezte a folyamatot. A daganatok teljes kisöprése első hallásra sokkal hatékonyabbnak és reménykeltőbbnek tűnik, mint az eddigi célzott daganatterápiás szerek, amelyek a tumorok egy jól körülírt típusát tudják támadni. Éppen ezért várja mindenki feszült figyelemmel, hogy az egerek után embereknél is beváljon az eljárás.
Mindeközben egy másik úton haladó kutatócsoport az emberek kezelésében is áttörést ért el: a marylandi National Cancer Institute-ban (NCI) működő onkológuscsapat egy előrehaladott stádiumú áttételes mellrákkal küzdő beteget gyógyított meg immunoterápiával – ráadásul a kezelés óta már két év telt el, és semmi jele a betegség kiújulásának. Az NCI kutatói némileg más módszert találtak, mint kaliforniai kollégáik: magából a daganatból (pontosabban az abból kimetszett szövetdarabokból) emeltek ki immunsejteket, majd azokat továbbtenyésztve igyekeztek megtalálni, melyikük támadja a tumorsejtekben található legfontosabb mutációkat. Ezt követően szerény becslések szerint vagy 80 milliárd jól megválasztott immunsejtet juttattak vissza a beteg szervezetébe – és hozzáadtak egy, a daganatok elleni immunterápiában már bevált, pembrolizumab hatóanyagú gyógyszert.
A két kísérletben közös, hogy nagy reményekkel kecsegtetnek, és persze az is, hogy a módszerek mögül még hiányoznak a kellő meggyőzőerővel és tudományos bizonyítékkal szolgáló, ellenőrzött klinikai kísérletek. Ha majd ezek is sikert hoznak, akkor tudhatjuk csak biztosan, hogy nem a rákgyógyítás történetében oly gyakori hiú reményekkel van dolgunk.
Mintegy mellékesen
Az immunoterápia alapelve egyáltalán nem számít újdonságnak, voltaképpen a daganatterápia más, napjainkban gyakorta alkalmazott módszereit (kemoterápia, besugárzás) is jóval megelőzte. Ahogy Tátrai Péter biológus az mta.hu-n publikált cikkében írja, William Coley amerikai sebész már 1891-ben beszámolt saját kísérletsorozatáról: előbb élő, majd elölt baktériumokat fecskendezett rákbetegekbe, azt remélve, hogy a fertőzés által kiprovokált immunválasz mintegy mellékesen a daganatot is kitakarítja a szervezetből. A módszer nem csupán Coley fantáziájának szüleménye: korábban is ismertek voltak olyan esetek, amikor magas lázzal is járó, orbáncfertőzésen átesett rákbetegek hirtelen felgyógyultak a daganatos megbetegedésből. Sőt, a feltűnő vörös duzzanatokkal is járó orbáncot leggyakrabban kiváltó Streptococcus pyogenes baktériumfertőzés nyomán tapasztalt daganatfelszívódásról még az immunológia klasszikusai, Louis Pasteur és Robert Koch is beszámoltak. És nem is csak modern kori tapasztalatok álltak rendelkezésre: az ókori, középkori és kora újkori – még korántsem bizonyítékalapú, de azért a tapasztalatokból néha okuló – orvoslás is használta a provokált fertőzés gyakorlatát, természetesen a mikrobiológiai háttér legcsekélyebb ismerete nélkül. Ám hiába mindez, a kortársak számára elég meredeken hangzott, hogy Coley baktériumtenyészetekkel injekciózza betegeit. Habár eredményeket így is sikerült elérnie, a megfelelő immunológiai, mikrobiológiai háttér ismerete, a módszer tudományos alátámasztása híján az orvostudomány képviselői gyanakodva tekintettek Coley módszerére, és idővel inkább a daganatterápia egészen más technológiái terjedtek el (sokszor a sebészeti beavatkozás kiegészítőjeként).
Az utóbbi hat évtized kutatásai kellettek ahhoz, hogy jóval pontosabban láthassuk az immunrendszer és a rák kialakulása és terjedése közötti kapcsolatot. A területtel foglalkozó orvostudományi szakág, az immunoonkológia immár kísérleti úton is igazolta a már a múlt század közepén megfogalmazott hipotéziseket. Ezek szerint a kora gyermekkorunkban kialakuló immunrendszerünk nem csupán az idegen fertőzést tekinti célpontnak, hanem a szervezetünkben folyamatosan keletkező, genetikai, DNS-hibákból születő rákos sejteket is – többségüket még azelőtt elpusztítva, hogy tüneteket okozhatnának. Az emberi szervezet a megváltozott, ellenőrizetlenül burjánzó saját szövet- és sejtállományt is idegenként, antigénként azonosítja, és máris ráküldi saját pusztító őrjáratát. Akkor jelennek meg a már kimutatható, tüneteket is okozó rosszindulatú daganatos elváltozások, ha a daganatsejtek részben félrevezetik, részben deaktiválják az immunsejteket, s így azok kudarcot vallanak.
Az immunoonkológia sokat köszönhet a kiváló ausztrál virológus, az 1960-ban orvosi és élettani Nobel-díjjal kitüntetett Frank Macfarlane Burnet kutatásainak és merész, a molekuláris biológia későbbi fejlődése nyomán rendre igazolódó hipotéziseinek. Ma már tudjuk, hogy a daganat az örökítőanyagnak (DNS) a sejtek szintjén bekövetkező pontszerű vagy éppen kiterjedt átrendeződésekkel zajló elváltozásából születik. Ennek során a rákos sejt egészen másféle fehérjéket kezd termelni, hasonlatosan ahhoz, mint amikor a vírusoktól fertőzött sejt kezdi termelni a vírus (és nem a szervezetünk) számára fontos fehérjéket. Erről azonban értesül a szervezet védekező rendszere is, elvégre minden magvas sejt felszínén működnek olyan speciális fehérjék, amelyek mintegy termékmintákat kínálnak a sejten belül éppen termelődő fehérjékből. Ez pedig időben informálhatja az idegen sejtek elpusztítására termelődött immunsejteket (például a T-limfocitákat) arról, hogy a sejtben rendellenes folyamatok zajlanak.
Ébresztő!
Igen ám, de az utóbbi évtizedek kutatásai alapján az is nyilvánvalóvá vált, hogy a rákos sejtek kifinomult mechanizmust működtetnek az immunválaszok semlegesítésére. Arra már a vírusok is képesek, hogy mintegy hallgatásra kényszerítsék a megtámadott sejtet, ami ezt követően nem ad ki arról semmit, hogy mi zajlik a belsejében – ám ez esetben épp e hallgatás lesz gyanús.
A szervezet immunológiai arzenálja fantasztikusan gazdag és kifinomult: már a T-limfociták között is akadnak mikrobiológiai gyilkosok, sejtölők és olyanok is, amelyek serkentő jelmolekulaként csupán tájékoztatják (az általuk kibocsátott citokinekkel) az idegen kórokozókkal és más antigénekkel leszámoló sejtölőket, falósejteket. Leszámolnak azokkal a sejtekkel is, amelyek gyanúsan hallgatnak: őket a természetes ölősejtek iktatják ki. A rákos sejtek azonban képesek kijátszani a T-sejteket, kihasználva azt is, hogy ezek a limfociták speciálisan egyfajta antigénre érzékenyek. Az immunsejteknek születésük után előbb aktiválódniuk kell, ehhez pedig találkozniuk kell azzal a betolakodóval, amelyik kiváltja a megfelelő immunválaszt (és a megfelelő T-sejtekből álló klónhadsereg születését). Ráadásul a működésüket ölésgátló folyamatok is szabályozzák, különben a megvadult falósejtek az egészséges sejteket is elpusztítanák.
Nos, ezt használják ki a daganatos sejtek, amelyek rafinált, a felismerést gátló biokémiai környezetet hoznak létre, felszínükön pedig az ölésgátlást szolgáló vegyületekkel tévesztik meg az amúgy az elpusztításukra kész immunsejteket. Az immunoonkoterápia feladata tehát nem más, mint a daganatban már jelen lévő, ám a ráksejtek által nagy ravaszul lebénított immunsejtek felébresztése, aktiválása, a természetes ölőgépezet működésbe hozása. Az egereken kísérletező stanfordi kutatócsoport is ebből indult ki, a vizsgálat során több, mesterségesen is előidézhető daganattípuson is kipróbálták immunaktiváló koktéljukat. A limfóma, az emlőrák, a vastagbélrák és a melanóma sejtjeit is beoltották, és a módszer valamennyinél működött. Az immunválasz természete olyan, hogy a kezelés az azonos típusból a távoli, be nem oltottakat is elpusztítja, és a visszatérésüket is meggátolja. De mindez csupán egyfajta daganattípusra vonatkozik, azaz minden egyes daganattípus esetén külön meg kell tanítani a szervezetet a megfelelő immunválaszra. És mindehhez elég egy kétkomponensű keverék, amely rendre a T-limfocitákat aktiválja és a működésüket serkenti.
Immunrendszerünk igába fogása még mindig a legígéretesebb módszer a rákellenes harcban: a szervezet saját védekező mechanizmusának kifinomultságához képest minden más módszer (sebészet, kemoterápia, besugárzás) szinte ormótlan és durva, és nem is csak a rákos sejteket pusztítja. Az immunterápia gyógyításban való rutinszerű használatáért azonban még sokat kell dolgozni – először is minden kétséget kizáróan igazolni kell a hatásmechanizmust. Az sem ártana, ha a gyógymódról kiderülne, hogy a „konzervatív” kezelésekhez képest sokkal jobb életminőséget biztosít. Egyelőre még nem minden immunserkentőről bizonyosodott be, hogy veszélytelen lenne. A gyógyult nőbeteg fent említett kezelésénél felhasznált pembrolizumab mellékhatásai például igen komolyak és gyakoriak – akár végzetes szervi gyulladást is kiválthat.
