Magyar Narancs: Gyakran olvasni arról, hogy lezárult a gyógyszerkutatás klasszikus időszaka, számos fontos betegség alapvető gyógyszerei már megszülettek. Most azokat a területeket, kulcsfontosságú „lyukakat” kell megcélozni, amelyekre még nincs hatékony terápia. Igaz, hogy ezek a modern gyógyszerfejlesztések már egészen más logikával működnek?
Keserű György Miklós: Igen, ez valóban így van. Sajnos, ha az onkológiai megbetegedéseket is figyelembe vesszük – és ezek a vezető halálokok között szerepelnek az egész világon, így Magyarországon is –, akkor azt kell mondjuk, messze nem teljes a lefedettség. Jó lenne, ha ott tartanánk, hogy már csak lyukak vannak, de akadnak nagy hasadékok is – az onkológia területén például. Azokra a betegségekre, amelyeknek a hatásmechanizmusa egyértelmű, már létezik valamilyen gyógyszeres terápia – de ezeket is érdemes időről időre felülvizsgálni. Elvégre Paracelsus óta tudjuk, hogy hatás és mellékhatás csupán az alkalmazott dózis függvénye. Mindig lehet javítani a gyógyszeren, mindig lehet kevesebb mellékhatással, jobb terápiás hatékonysággal bíró szereket fejleszteni.
| ||
Ma van néhány olyan terület, ahol valóban más logikával kell elindulni, ha új gyógyszert akarunk kifejleszteni. Ilyen a rákgyógyászat vagy az infekciók, a fertőzések leküzdését célzó kutatás. Ezeknél többnyire nem azonosítható csupán egyetlen olyan mechanizmus, amelynek nyomán a konkrét betegség kialakul. Onkológiai példát választva: hiába találtunk egy nagyon jó gyógyszert egy lehetséges útvonalra, ami azután rákos sejtosztódáshoz vezet, ha egy mutációval ugyanez az útvonal újra aktiválódik, vagy egészen más útvonalon át alakulnak ki a daganatos megbetegedés tünetei. A fertőzések és a rák gyógyítása elméletileg nagyon messze vannak egymástól. De mindkét betegségtípus esetén nehéz hatékony, jó terápiát találni, mert a szervezet megcélzott biomolekulái, általában fehérjéi, amelyek a betegség kialakulásáért felelősek, változhatnak, átalakulhatnak, mutálódhatnak. Ennek nyomán rezisztencia alakulhat ki, ami azt jelenti, hogy a korábban még hasznos, hatékony gyógyszerek hatástalanná válhatnak.
MN: Vagyis mind a vírusellenes, mind a rákellenes gyógyszerek kutatásakor egy igen változékony célpontot kéne támadni?
KGYM: Így van. Ezért is kell más megközelítés, amely a betegségek hátterében álló kórélettani folyamatok egész rendszerét deríti fel. Itt érdemes megemlíteni, mennyire fontos, hogy megfelelő források álljanak rendelkezésre alapkutatásra: tudniillik a megfelelő gyógyszermolekulák kereséséhez szükséges információk onnan jönnek – a világ nagy gyógyszeripari szereplői is onnan veszik ezeket. Fontos, hogy legyenek olyan intézmények és kutatók, akik a betegségek molekuláris alapjait kutatják.
MN: A gyógyszerkutatás olyannak tűnik számomra, mintha a gyógyszerkutató afféle molekuláris „mackós” lenne: egy létező zárhoz keres kulcsot, egy összetett molekulát, amely lehetőség szerint minél jobban illeszkedik a célponthoz. Ráadásul nagyon nehéz lehet egyetlen kulcsot találni. Néha sok kisebb molekula jobban megteszi?
KGYM: Akadnak hatékony megközelítések ahhoz, hogy megtaláljuk a kulcsot a zárhoz, de hozzátenném, ezek a biológiai „zárak” korántsem merev szerkezetűek: ha így lenne, könnyebb is volna megfelelően illeszkedő molekulát találni hozzájuk. Az analógiánál maradva: ez a zár mozog, az alakja, a szerkezete akár változhat is. Hasonló a helyzet a fehérjék és az őket támadó kis molekulák vagy biológiai terápiák esetén is: a felismerési folyamatot az teszi nehézzé, hogy mindkét szereplő, a gyógyszer és a fehérje egyaránt mozog.
A gyógyszerkutatás itt mozgó célpontra lövöldözést jelent. Vannak különböző technológiák – ilyenek kifejlesztésével magam is foglalkoztam – ahhoz, hogy több millió vagy több százmillió potenciális lehetőségből bonyolult műveletsorral kiválasszuk azt a molekulát, amelyik pont oda illik. Ha viszont darabokból rakjuk össze a megcélzott területhez passzoló molekulát, akkor gyorsabban érhetünk célt – ez a fragmens alapú gyógyszerkutatás, amivel az utóbbi években foglalkoztunk. Aztán ha eljutunk oda, hogy van egy gyógyszerjelöltünk, amelyről tudjuk, hogy az adott célfehérje működését kedvező irányban befolyásolja, akkor a következő feladat bejuttatni a molekulát a hatás helyére. Ha kell, akkor az agyba.
MN: Mondjuk, át kell lépnie az agy-vér gátat.
KGYM: Így van, különböző gátakon kell átjutnia. Általában arra szoktunk törekedni, hogy a gyógyszer szájon át is alkalmazható legyen, ami nemcsak a beteg számára jelent könnyebbséget, de társadalombiztosítási szempontból is előnyös – a beadáshoz nem kell orvos.
MN: Ehhez az is kell, hogy vízben oldódjon a gyógyszer és utána a szervezetünkben továbbvigye a véráram.
KGYM: Pontosan! Ráadásul kísérleti állatokon kell bizonyítanunk a hatékonyságát, a biztonságosságát, ami alatt többnyire a kardiovaszkuláris, légzési, neurológiai, azaz az alapvető életfunkciókra gyakorolt hatásait értjük. Azután jön a hatóságilag előírt toxikológiai vizsgálat, amit rágcsálón, kutyán, esetleg nagyobb emlősön kell elvégezni. Ez alapesetben 5–6 év is lehet. Ennyi idő alatt borzalmas mennyiségű adat keletkezik: molekulák ezreit, sőt százezreit vizsgáljuk meg, hogy megfelelő kiindulópontot találjunk, majd jön az optimálás, hogy megfeleljenek az ön által is említett feltételeknek.
| ||
Létezik egy nagyon fontos, a hatóság által előírt szabály, hogy a végén, amikor már van molekulánk, amelynek az engedélyezéséhez már „csak” a klinikai vizsgálat szükséges, akkor az ezzel kapcsolatos összes vizsgálatot le kell jelenteni az illetékes szakhatóságnak. Ez a dokumentáció sokszor meghaladja a százezer oldalt. Ennek nyomán ellenőrizheti a hatóság, hogy engedélyezi-e a humán klinikai teszteket, amelyek három fázisban valósulnak meg. Először egészséges önkénteseken tesztelik, intenzív terápiás körülmények között – és csak férfiakon, mivel ekkor még adódhatnak nem vizsgált reproduktív hatások. Ekkor derül ki, hogy a gyógyszer adagolása nyomán milyen koncentráció alakul ki a vérben. Ebből már ki lehet számolni, hogy lesz-e elegendő mennyiség a gyógyszerből, amikor célba ér.
MN: Gondolom, az is fontos, hogy túl sok se legyen belőle.
KGYM: Így van. A legenyhébb klinikai tünetek megjelenésekor leállítják a dózis további emelését. Ez lesz az a koncentráció, ami fölé nem lehet menni. A második fázisban a hatékonyságot különböző, de már ez alatti dózisokban próbáljuk kimérni. Ekkor már 150–400 betegen tesztelik a hatóanyagot. A harmadik fázis még szélesebb körű: ekkor már több, akár ezer betegen tesztelik a gyógyszert még mindig klinikai körülmények között. Ráadásul indikációnként, vagyis javallatonként párhuzamos vizsgálatok történnek, így mire engedélyezésre jut a gyógyszermolekula, már több ezer emberen tesztelték le. Ezek után lehet összesíteni az eredményeket, majd benyújtani a gyógyszerhatósághoz az engedélyezési kérelmet. Ennek nyomán kaphatja meg a szer a forgalomba hozatali engedélyt.
MN: A gyógyszerkutatók okulnak mások tapasztalataiból is? Kiindulásképpen felhasználnak olyan vegyületeket is, amelyeket már mások feltaláltak?
KGYM: Igen. A gyógyszertervezési és mesterséges intelligencia alapú kutatások fontos szabálya, hogy ha egy molekulát már előállítottak, azt érdemes megvizsgálni. Ha nagyon sok molekulát kellene megvizsgálni, akkor érdemes azokat kiválasztani, amelyek nagyobb eséllyel lesznek hatékonyak.
MN: A vírusellenes gyógyszereknél az is gondot okozhat, hogy maga a célobjektum, a vírus rendkívül változékony, hajlamos a mutációra. Ugyanakkor több ponton is támadható a vírus, és ez különböző logikájú gyógyszereket, illetve vakcinákat tesz lehetővé.
KGYM: Alapvetően meg kell különböztetni, hogy terápiás megoldást vagy hatékony prevenciót keresünk-e. Ha terápiát keresünk, akkor a vírus replikációját kell valahogy megakadályoznunk. Ehhez tudnunk kell, hogy a vírusnak lényegesen kevesebb fehérjéje van, mint egy sejtnek. Megpróbálhatjuk ezen fehérjék valamelyikének gátlását, így akadályozva, hogy a vírus szaporodjon. De azt is tudjuk, hogy a vírus úgy szaporodik, hogy bejut a gazdasejtbe, átveszi felette az uralmat és a sejt saját mechanizmusa fogja a vírus genetikai állományát, RNS-ét vagy DNS-ét reprodukálni. Ha tehát meggátoljuk, hogy a vírus bejusson a sejtbe, akkor megakadályoztuk, hogy szaporodjon. A koronavírus elleni új gyógyszer kifejlesztése viszont – ez már az eddigiekből is kiderült – egy igen hosszadalmas, bonyolult…
MN: …és gondolom, módfelett költséges folyamat!
KGYM: Bizony, igen költséges, ráadásul szörnyűségesen bizonytalan. Több fázisában is benne van a bukás lehetősége. Közben itt állunk a koronavírus-fertőzés közepén – azaz most kéne egy hatékony vegyület és nem öt vagy hét, pláne nem tíz vagy tizenkét év múlva. Ezért érdemes egy már forgalomban lévő, bevált gyógyszerhez nyúlni. Az ismert hatóanyag újrapozicionálása során ki kell próbálni a valamilyen betegség ellen már bevált, hatékony gyógyszert, amely végigment az összes teszten és rengetegen használták is. Ezt használják ki a koronavírusos betegek kezelésekor – elvégre az ilyen szerek pár hónap vagy kevesebb, mint egy év alatt hatékony terápiát nyújthatnak.
| ||
Szerencsére nem nagyon rossz a helyzet – és nem árt felidézni, milyen típusú járványok jutottak el korábban a világ számos pontjára. Ilyen volt a 2011–2012-ben a Közel-Keletről, eredetileg Egyiptomból kiindult MERS, vagy a kétezres évek elején a súlyos akut légúti szindrómát okozó SARS-járvány, amely szintén Kínából indult ki. Ezeket szintén koronavírusok okozták és többtucatnyi országba eljutottak. Az újrapozicionálást alapvetően kémiai és biológiai alapon tudjuk elkezdeni: utóbbi esetben kezdhetjük rögtön a mostani koronavírus (SARS-CoV-2) biológiai rokonaival. Megnézhetjük, hogy az ebbe a víruscsaládba tartozó patogénekkel szemben kifejlesztettek-e már hatékony gyógyszert.
Azt kell látnunk, hogy a most rendelkezésre álló gyógyszerpalettában már számos készítmény akad, amely vagy a vírus gazdasejtbe jutását gátolja, vagy a vírus fehérjéit támadva, annak szaporodását gátolva fejti ki hatását. Jelenleg 20–30 klinikai vizsgálat zajlik, amelyek során olyan vegyületekkel próbálnak meg eredményt elérni, amelyek már antivirális szerek voltak. Gondolhatunk itt a HIV-fertőzés kezelésében használt proteáz-inhibitorokra vagy reverz transzkriptáz-inhibitorokra – ezek kulcsfontosságú fehérjéket blokkolnak. Lehet gondolni RNS-polimeráz-gátlókra, amelyek szintén a vírus szaporodását gátolják. Ezek a vizsgálatok zömmel Kínában zajlanak, de nemzetközi szponzoráció, kisebb-nagyobb cégek részvétele mellett. Azért is Kínában, mert még mindig ott tudják a legtöbbet a betegségről.
Van esély arra, hogy az újrapozicionálás révén még ebben az évben hatékony terápiás megoldást kapjunk. Ez azt jelentené, hogy le tudjuk vinni a beteg lázát, kezelni tudjuk a tüdőgyulladást és elérjük, hogy két héten belül kijöjjön a kórházból. Már vannak eredmények – például szerveződik egy ígéretes gyógyszervegyület tesztje ezer beteg bevonásával Kínában és az Egyesült Államokban. Ezt a vegyületet ebola ellen fejlesztették ki, de az ellen nem volt hatékony, koronavírusos betegeknél viszont javulást hozott. A gyógyítási protokoll szerint a most leghatékonyabb gyógyszerkoktél bizonyos, eredetileg HIV-vírus-fehérjék gátlását szolgáló antivirális szerek és a HIV-fertőzöttek gyógyítására – az immunrendszer serkentésére – használt interleukin kombinációja.
MN: És mi a helyzet a hatékony vakcina kifejlesztésével?
KGYM: Arról nincs vita a szakértők között, hogy a mostanihoz hasonló vírusfertőzések rendre vissza fognak térni. Miután most látjuk, hogy a koronavírus-fertőzés Kínától távol, például Olaszországban, Franciaországban is tömeges megbetegedéseket okoz, így e régióban is kiemelten fontossá vált a vakcináció kérdése. Ez sajnos időben nem sokban különbözik a klasszikus gyógyszerkutatási projektektől; ehhez képest már most is zajlik vakcinatesztelés.
MN: Ez milyen elven működhet majd?
KGYM: A klasszikus vírusvakcináció során bejuttatjuk a szervezetbe a legyengített vírusokat, és ennek nyomán a szervezet termelni kezdi az antitesteket, amelyek felismerik a kórokozót és akkor is hatékonyan reagálnak, ha életerős vírusokkal találkoznak. Jelen esetben azonban feltehetően az RNS-, illetve a DNS-alapú vakcináció lesz a megoldás. Létezik emellett olyan technológia is, hogy egerek termeljenek emberi antigént – ennek kisebb a kockázata, mintha emberekbe fecskendeznek legyengített koronavírust. Készíthetünk olyan vakcinát, ami csak a vírus hírvivő RNS-ét tartalmazza – ez felpörgeti az immunrendszert, amely később már felismeri ezt a vírus reprodukciójában kulcsfontosságú óriásmolekulát.
Be lehet vinni egy ártalmatlan koronavírust, amelybe azonban beültettük a gyilkos vírus genetikai állományának egy darabját – azaz kimérát hozunk létre, ezzel pörgetjük fel az immunrendszert. Ezek a vakcinációs kísérletek gőzerővel zajlanak, optimista elképzelések szerint már április végére megjelenhetnek az első hatékony vakcinák, de azért jobb szembenézni azzal, hogy inkább az év második felére várható a megjelenésük – elvégre végig kell menni az ilyenkor szokásos teszteken is.
MN: Minden ilyen járványnál vizsgázik a gyógyszerkutatás, a gyógyszeripar is: ön szerint mennyire reagáltak gyorsan, rugalmasan erre a váratlan helyzetre?
KGYM: Nagyon rugalmasan és nagyon gyorsan reagáltak: például az előbb említett mRNS-vakcinát a vírus első fertőzöttjének bejelentésétől számítva a 42. napon le tudták tenni az asztalra. A tapasztalat szerint a kisebb amerikai, brit, német biotechnológiai cégek gyorsabban reagáltak a helyzetre. De a világ két legnagyobb vakcinagyártója is jelentős erőfeszítéseket tett – ők is több vakcinát tesztelnek.
MN: Ezek a kutatások kulcsfontosságú, közhasznú célokat szolgálnak. Ki finanszírozza ezeket?
KGYM: A koronavírus-járvány miatt válik a szélesebb közvélemény számára is láthatóvá, hogy mostanában a gyógyszerkutatásokat már a gyógyszergyárak és az állam együtt finanszírozzák, sőt, beszálltak a filantrópok és a civil szervezetek is. A koronavírus-epidémiával kapcsolatos kutatásokat is egy ilyen konzorcium folytatja: a még 2017-ben Davosban alakult Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) szerepe kulcsfontosságú a jelen és jövő járványai elleni harcban, a hatékony vakcinák kifejlesztésében.
| ||
A CEPI biotechnológiai kutatóintézeteket, egyetemeket, de vállalatokat is finanszíroz – kutatási célokra. Ennek köszönhetően már nem kell milliárdosnak lenni ahhoz, hogy egy kutatócsoport vagy egy cég hozzájárulhasson a járvány elleni harchoz. Az EU is gyorsan és frissen reagált erre a helyzetre: nekünk is van egy több milliárd euróval gazdálkodó programunk az új gyógyszerek, új terápiák kifejlesztésére (Innovative Medicines Initiative – IMI), ennek keretében már a múlt héten közel 50 millió eurót szántak arra, hogy terápiás lehetőségeket és diagnosztikát találjanak a koronavírus-megbetegedés kezelésére.
MN: Ha egyszer ilyen sok forrásból, közösségi finanszírozásból és jótékony szervezetek, személyek pénzéből kutatják a vírusellenes gyógymódokat, vakcinákat, hogyan lehet azokat a piacon úgy bevezetni, hogy hozzáférhetőek legyenek mindenki számára, de érvényesüljenek a gyógyszergyártók profitérdekei is? Azért a szabadalmi jogok a gyógyszergyártókat illetik majd, ugye?
KGYM: Szabadalmi védettséggel biztosan bírnak a most kifejlesztendő vakcinák vagy antivirális gyógyszerek. Fontos megjegyezni, hogy a fenti pénzekkel a kutatásokat finanszírozzák – nem a közvetlen gyógyszerfejlesztéseket. Gyógyszert vagy vakcinát az esetek többségében a gyógyszeripari szereplők fognak piacra dobni. Ezt követően persze minden ország gyógyszerhatósága döntést hoz arról, hogy engedélyezi-e a medicina vagy vakcina forgalmazását – a társadalombiztosító pedig eldönti, hogy milyen mértékben finanszírozza a használatukat. Járvány esetén a tb-finanszírozás úgyszólván evidens.
MN: Ezek szerint vannak biztató távlatok is a járvány elleni harcban: intenzív kutatási tevékenység zajlik, léteznek már komolyan letesztelt vakcinák és ígéretes vírusellenes gyógyszerek is?
KGYM: E tekintetben optimista vagyok – az újrapozicionálásból még ebben az évben hatékony gyógyszert kaphatunk. Érdemes leszögezni, hogy a betegeket, például Kínában, most is kezelik valamilyen gyógyszerekkel.
MN: És ezek azért valamit használnak is – mondhatjuk, hogy ezért nem még magasabb a fertőzés okozta halálozás?
KGYM: Az interferon-alfát és az AIDS-gyógyszereket most is adják nekik – ennek köszönhető, hogy közel 100 ezres megbetegedés mellett is sikerült mérsékelni a halálos áldozatok számát. A hivatalos kommunikációban és a sajtóban is fontos lenne hangsúlyozni, hogy vannak kifejezetten veszélyeztetett csoportok: a krónikus betegek, idős emberek, azok, akiknek az immunrendszere különböző okokból legyengült. 50 évesnél fiatalabb koronavírusos betegek körében a halálozási ráta kevesebb, mint 1 százalék – de az idősebb korosztályoknál megugrik. A magasabb kockázati csoportoknak, például a szüleink generációjához tartozóknak kellene nagyon vigyázniuk magukra – és persze nekünk is vigyáznunk kell rájuk.
| Névjegy Keserű György Miklós gyógyszerkutató a PhD-fokozat megszerzését követően a Sanofi egyik kémiai kutatólaboratóriumának vezetője lett, majd 1999-ben a Richter Gedeon Nyrt.-nél a számítógépes gyógyszertervezéssel foglalkozó csoport vezetésével bízták meg. 2007-től 2012-ig volt a Richter originális kémiai kutatásért felelős vezetője. 2013 és 2015 között az MTA Természettudományi Kutatóközpontjának főigazgatója, 2015-től a BME egyetemi tanára és az MTA TTK Gyógyszerkémiai Kutatócsoportjának vezetője. Összesen 10, humán fázis1 és fázis2 vizsgálatok alá vetett vegyület azonosításában vett részt. Hozzájárult az antipszichotikus hatású cariprazine felfedezéséhez, amelyet az Európai Unióban és az Egyesült Államokban is engedélyeztek. A gyógyszerkémiában elért eredményeiért 2014-ben Overton–Meyer-díjjal tüntették ki. 2019-ben az MTA levelező tagjának választották |
(Interjúnk eredetileg a Magyar Narancs hetilap 2020. március 12-i számában jelent meg, most újraközöljük teljes terjedelmében online.)
