Tavaly júliusban a gyógyszergyáraknak dolgozó Biotrial kutatóintézet önként jelentkezőkkel ún. első fázisú klinikai tesztet indított az illetékes egészségügyi szakhatóságok engedélyével. A kísérletben 128, 18–55 év közötti egészséges férfi és nő vett részt, s a tragédia bekövetkeztéig 90 jelentkező kapott az új hatóanyagból különböző mennyiségű, de többszörös adag esetén is kis koncentrációjú dózisokat, melynek során semmilyen komoly mellékhatás sem jelentkezett. A résztvevők 1900 eurót kaptak, két hétig kellett a Biotrial létesítményében maradniuk, tíz napon át adagolták nekik a jövőbeli gyógyszert, s eközben végezték a különféle teszteket.
A kísérletet január 7-én folytatták, s ekkor történt a tragédia. Az egyik nyolcfős, férfiakból álló csoportból hatan magasabb dózist kaptak, ketten placebót. Mielőtt bárki felszisszenne, meg kell jegyeznünk, hogy ez a szokásos eljárás, hiszen csak akkor tudják megállapítani, hogy biztonságos-e a gyógyszer, ha ésszerű határokon belül túllépik a terápiás adagot. Ám itt három nap múlva az egyik tesztalanyt a rennes-i egyetemi kórházba kellett szállítani, ahol agyhalottnak nyilvánították, majd a következő napokban a kísérlet további öt résztvevőjét is elvitte a mentő. Az MR-vizsgálat négyüknél súlyos vérzéses és sejtelhalásos agysérüléseket mutatott ki, az ötödiknél viszont semmilyen mellékhatást nem tapasztaltak. Január 17-én az első alany meghalt, hárman pedig valószínűleg olyan visszafordíthatatlan neurológiai károsodást szenvedtek, amely súlyos hátrányokat okozhat hátralévő életükben.
A tragédia főszereplője a BIA 10-2474 kódnevű hatóanyag, amit a portugál Bial gyógyszervállalati csoport fejlesztett ki. (Az ügy hazai vonatkozásairól lásd A magyar szál c. keretes írásunkat.) A hatóanyag képlete 2009 óta ismert, legalábbis ekkor szabadalmaztatták. A kissé bonyolult, összetett gyűrűs szerkezetű molekulát fájdalomcsillapítónak, hangulatjavítónak, szorongásoldónak szánták, illetve azoknak, akik valamilyen neurodegeneratív betegség miatt küzdenek mozgáskoordinációs zavarokkal. A leendő gyógyszer az ún. endokannabinoid rendszerre hat, amelyet viszonylag friss – például magyar – kutatások tártak fel: fő célpontja a zsírsavamid-hidroláz enzim, ami a marihuána és a hasis hatóanyagaihoz hasonló, de a szervezet által termelt endokannabinoid ingerületátviteli anyagok (neurotranszmitterek) lebontásáért felelős. A képlet egyszerűnek tűnik: ha a gyógyszer kikapcsolja az enzimet, az nem bontja le az anandamid nevű ingerületátvivő anyagot, melynek már a neve is beszédes (az ananda szanszkritül gyönyört, boldogságot jelent), így több pörög belőle a szervezetben, mi pedig jobban érezzük magunkat, elmúlik a fájdalom, a szorongás, a nyugtalanság, az álmatlanság, és még az evészavarok is enyhülnek.
A BIA 10-2474 nem az egyetlen ismert enzimblokkoló; más gyógyszergyárak korábban sikerrel teszteltek olyan molekulákat, melyek szintén a zsírsavamid-hidroláz enzim működését gátolják. Ennek ellenére a tragédiát követően a belga Janssen gyógyszerkutatási cég önként leállította az amerikai anyavállalat, a Johnson & Johnson megbízásából kifejlesztett JNJ-4216527942165279 kódnevű, hasonló hatásmechanizmusú gyógyszerjelöltjének tesztelését, pedig náluk semmilyen komoly mellékhatás nem jelentkezett. Sőt, korábban több enzimblokkoló dizájnerdrogként került a piacra, de a szerhasználókat kezelő toxikológusok sem találkoztak a mostani problémával. Ezek szerint mellékhatások tekintetében kétségtelenül a portugálok új hatóanyaga a legdurvább – vagy valamit nagyon elszúrtak a tesztek során, amit nyilván a most folyó bűnügyi nyomozás, illetve a szakmai vizsgálatok fognak kideríteni.
A tesztek logikája
A gyógyszerkísérletek során alapvetően két dologra kíváncsiak a fejlesztők: a hatékonyságra és a biztonságra. Hangozzék bármilyen kíméletlenül, de az előbbi fontossága törvényszerűen felülírja az utóbbit, elég csak a kemoterápiában használt, súlyos mellékhatásokkal járó szerekre gondolni. A közvetlen orvosi kontroll nélkül szedhető medicinák esetében ugyan jobban ügyelnek a biztonságra, de ezeknél sem árt, ha elolvassuk a mellékhatásokról szóló, többnyire igen hosszú tájékoztatót.
A kísérletek sok évtizede jól bevált módszertan alapján folynak, amelynek központi eleme a randomizált, placebóval kontrollált kettős vagy dupla vak vizsgálat: ilyenkor az ún. alapsokaságból (a kísérletre jelentkezők csoportjából) véletlenszerűen kiválasztott alcsoportokat jelölnek ki, és az egyik a tesztelendő anyagot, a másik meg placebót vagy esetleg egy már forgalomban lévő gyógyszert kap. Ám azt senki nem tudja, hogy melyik csoportba tartozik, többnyire a kísérletet felügyelő orvos se, ezért is hívják duplán vaknak az eljárást. A kísérletek szigorú fázisok szerint zajlanak, 0-tól 4-ig terjed a vizsgálati szintek száma. A nulladik fázisban a szer farmakodinamikáját és farmakokinetikáját, a gyógyszer biokémiai és fiziológiai hatásait, illetve a szervezetben való aktivitásának, lebontásának mechanizmusát, gyorsaságát vizsgálják, s ehhez kis (szubterápiás) dózisokat adnak pár fős csoportoknak. Az első fázisban (ekkor történt a francia tragédia) a szer biztonságát vizsgálják valamivel nagyobb csoportokban, de még nem kielégítő szinten, a másodikban már a szer hatékonyságát nézik, jóval nagyobb, akár százas nagyságrendű sokaságon, placebóval kontrollálva – ilyenkor bukkanhatnak elő a kevéssé gyakori mellékhatások. A harmadik fázisban már sokezres sokaságot tesztelnek számos alcsoportban, akik különböző dózisokat kapnak.
A negyedik fázisban a gyógyszer már kapható – még a szigorú tesztfolyamat ellenére is számos esetben előfordult (lásd Késő bánat című keretes írásunkat), hogy csak ekkor derültek ki olyan tragikus tények, melyek a gyógyszer visszavonásához vezettek.
Nem az első
Bármennyire szigorú ellenőrzés mellett végzik az új gyógyszerek klinikai vizsgálatát, időről időre előfordulnak súlyos balesetek. A fialuridin (egy nukleinsavból és egy cukorból álló vegyület) például a 90-es évek elején ígéretes jelöltnek tűnt a hepatitis B ellen. Miután az előzetes állatkísérletek során nem jelentkeztek komplikációk, 1992-ben kipróbálták klinikai körülmények között, önként jelentkezőkön, de a 15 tesztalany közül öten életüket vesztették az egész szervezetre kiterjedő pH-csökkenés, tejsavacidózis miatt. Az embereken tapasztalt toxicitás az előzetes állatkísérletek tükrében váratlan volt; a gyanú szerint a fialuridin a sejtek energiaközpontjait, a mitokondriumokat pusztította el. A vizsgálatra amúgy nem magáncégnél, hanem egy magas presztízsű amerikai kormányzati kutatóintézetben, a Nemzeti Egészségügyi Intézetben (NIH) került sor.
De nem csupán a gyógyszerkísérleteknek, a génterápiás teszteknek is van áldozata: 1999-ben a 18 éves, X-kromoszóma-eredetű májbetegségben szenvedő Jesse Gelsinger kísérleti kezelésnek vetette alá magát a Pennsylvaniai Egyetemen. Egy adenovírus-vektort juttattak a szervezetébe, mely a javított génjét hordozta. Az emberkísérlet, a korábban soha nem próbált módszer tesztelése azonban halálhoz vezetett: Gelsinger immunrendszere olyan hevesen reagált a gént a sejtjeibe szállító hordozóvírusra, hogy a túlreakció következtében sorra leálltak a szervei, majd bekövetkezett az agyhalál. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerhatóságának (FDA) utólagos vizsgálata szabálytalanságok egész sorát tárta fel. Gelsingert már magas ammóniaszintje is kizárta volna a tesztelésből, ráadásul az egyetem azt sem közölte vele, hogy korábban két tesztalany súlyos mellékhatásoktól szenvedett, sőt, azt is eltitkolta előle, hogy az előzetes vizsgálatok során számos majom pusztult el. Az egyetem súlyos pénzeket fizetett a hozzátartozóknak, és a vizsgálatot vezető neves génterapeutának, James M. Wilsonnak is igen sokba került a tragikus malőr.
Az utóbbi évtizedek kísérletigyógyszer-balesetei s még inkább az utólag a forgalomból kivont gyógyszerek esetében mindig hosszú jogi procedúra következett, melynek eredményeképpen a gyógyszergyáraknak rendre a zsebükbe kellett nyúlniuk. Ugyanakkor a kutatási eljárások bonyolultsága és a beépített kockázatok nagy száma miatt legfeljebb azt fenyegetheti börtön, aki súlyos személyes hibát követ el – de többnyire ilyenkor is bírság, no meg a tudományos presztízsveszteség a legsúlyosabb büntetés.
| A magyar szál Az AFP hírügynökség szerint a francia teszteken használt matériát az egyik magyar gyógyszergyár szintetizálta, nyilván bérmunkában. Az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (OGYÉI) a honlapján is olvasható közleményben cáfolta a magyar érintettséget, ám a szövegben az is szerepel, hogy az illetékes francia hatóságok megkeresése nyomán nyilatkoztatják az érintett gyártókat, az adatok beérkezéséig pedig nem adhatnak ki további információkat. Mindehhez fontos hozzátenni, hogy a franciaországihoz hasonló baleset nálunk még nem fordult elő! Egy vizsgálati készítmény Magyarországon végzendő klinikai vizsgálatához a gyógyszerészeti államigazgatási szerv, vagyis az OGYÉI engedélye és ezzel párhuzamosan az Egészségügyi Tudományos Tanács kutatásetikai bizottságának állásfoglalása is szükséges. Engedélyt csak az a vizsgálat kaphat, amelyet mind a hatóság, mind az etikai bizottság pozitívan értékelt. |
| Késő bánat Az utóbbi évtizedekben számos olyan gyógyszer került a piacra, amelyről már csak utólag, a negyedik fázis után derült ki, hogy veszélyeztetik az életet. Az egyik hírhedt eset a cerivasztatintartalmú gyógyszereké (Lipobay, Baycol), amelyeket a Bayer fejlesztett ki a 90-es években, hogy versenyre keljen a konkurens Pfizer atorvasztatin hatóanyagú koleszterincsökkentőivel. Az utólagos vizsgálatok 52 halálesetet regisztráltak: ezek jórészt rabdomiolízis (a vázizomsejtek pusztulása) és az ennek során felszabaduló mioglobin vesekárosító hatása miatt következtek be; a kockázat azoknál volt nagyobb, akik még vérzsírcsökkentőket is szedtek. A Bayer elsőként a mellékhatáslista bővítésével reagált, majd 2001-ben önként visszavonta a szert a piacról, de ekkor már per alatt álltak. A japán Daiichi Sankyo troglitazontartalmú (például Rezulin néven forgalmazott), a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére kifejlesztett gyógyszeréről is csak utólag, fogyasztói tapasztalatok alapján derült ki, hogy májgyulladást okozhat, de 1997 és 2001 között csak fokozatosan vonták ki, előbb a brit, az amerikai, végül a japán piacról. 2004-ben a Merck gyógyszercég volt kénytelen visszavonni a példátlanul népszerű, hatalmas bevételt hozó rofecoxibtartalmú (Vioxx vagy Ceoxx néven forgalmazott) nem szteroid gyulladáscsökkentőit, mivel azok megnövelték a szívroham és a stroke kockázatát. A gyógyszerszedéssel összefüggésbe hozható súlyos szív- és keringési problémákkal járó esetek száma öt év alatt meghaladhatta a százezret. |
